西班牙与法兰西开战了，战场却不包括西班牙和法兰西的边境。两国边境虽长，但大部分区域被比利牛斯山覆盖。西班牙如果执意要从本土攻打法兰西的话，可以从鲁西永出发，攻打法国南部。但西班牙在那里缺乏援军，法王也容易回防，因此比起多开一条容易被逐个击破的战线，还不如将军队通过海运投送到北意大利。法王需要将大量部队布置于德法前线，因此其能投送入意大利的部队数量是有限的。
由于教皇和意大利美第奇家族的支持，以及皇女舍得花钱雇佣佣兵，哈布斯堡阵营在北意大利有较大优势，1551年夏季，西班牙军队与意大利联军包围了帕尔马城，皇女亲自督战，并命令手下工兵用炸药爆破城墙。
工兵先是挖掘了z字型的战壕，一路挖到帕尔马城下，在夜晚偷偷摸到城下。城墙上的士兵发现了工兵，以为他是来凿城墙的，还对工兵进行了射击，结果工兵点燃引线后就跑了。随后伴随着轰鸣的声响与剧烈的震动，城墙被炸塌了一块，帕尔马城是普通城池，没有复杂的几层城墙。城内守军都被吓坏了。他们并非是没有做好在夜晚应对敌军强攻的准备，但自家城墙突然倒塌这种事是真没人能想到。
联军士兵打着火把杀入城内，守军或死或降，帕尔马的领主也被俘虏。本次战争的目的就是在教皇的首肯下，移除占据帕尔马的亲法贵族领主。如今在帕尔马陷落后，理论上战争目标就已经实现了。
一周之后，法国的援军才堪堪来迟，双方在北意大利对峙。哈布斯堡联军集结了4万军队对抗法兰西的3万军队，法兰西的3万军队中还包括瑞士的雇佣兵。联军存在的一个问题是语言不通和多国军队导致的指挥困难，不过这年代一个军队中士兵来源于多国也是个很常见的事。
争强好胜的卡罗莱娜认为这是击败远道而来敌军的最好时机，因此主动对路途中的法军发起进攻。
指挥经营丰富的蒙莫朗西公爵知道一场野战无法避免，他让军队占据了有利的地形，以最强盛的姿态应对联军的进攻。联军一方先是派出了手枪骑兵，通过在平原上绕过侧面包抄法军的后方的方式，逼迫法军派出了骑兵与之对决。德意志手枪骑兵凭借人数优势和武器上的便利，即使素质不如法国骑士，也能够有效消磨对方的作战能力。
在拖住了对方的骑兵后，由西班牙方阵步兵打头阵的联军一路挺进，炮弹不断砸落在战场上，等到双方步兵接战的时候，更是一场极为血腥的搏杀，联军踩在战友的尸体和鲜血上不断前进。法军在人数上劣势，又难以通过战术扭转局面，在中军于残酷的肉搏战中士气崩溃后，剩下的部队已经无法维持作战，各自逃散而去。老将蒙莫朗西公爵在亲信掩护下逃跑，20年前，他也是这样兵败意大利。
作战结束后，战场上产生了大量的伤员，伤口会导致细菌感染，许多伤员并非是死于伤势过重，而是细菌感染导致的疾病。为此，皇女还提供了大蒜素作为药物，原本伤口感染的士兵在服用这种药物后没过多久就痊愈了，一时被奉为医学奇迹。
随后，法国和亲法派在北意的城池堡垒也先后被拔除，对堡垒的围攻不会因为炸药应用就一帆风顺，因为部分城市设有城壕（护城河），进攻方需要先挖掘地道炸开城墙一角，随后再渡过护城河杀入城中。
法王缺乏兵力和财力组织反击，在这个时期唯一提供了反击作用的是它的盟友奥斯曼，奥斯曼的舰队对热那亚海湾进行了洗劫活动。
法国在北意大利的惨败导致战争于1551年冬季就宣告结束，双方在教皇的调停下签订了合约，法王的势力几乎被从意大利所根除。这结果恰恰是教皇不愿意看到的，教皇不希望两国中的任何一家在意大利独大，然而法国这回实在败的太惨，也缺乏继续作战的能力。
在意大利战役结束后，炸药作为一种新型的工具被用于矿石开采和运河工程，由于害怕炸药被敌对势力用做武器，其对外销售的数量很有限，大多以派出工程队协助爆破的形式。
意大利许多败北敌人的财产尤其是土地被神圣罗马帝国收归国有，这强化了皇帝的财政能力，但还未能根本性解决其债务问题。
利用多项产业带来的巨额利润，卡罗莱娜建立了西班牙王家科学院，邀请各国科学家加盟成为院士。政府会对院士发放荣誉和津贴，前提是学者们愿意为西班牙政府贡献智力。由于在多项发明之后，卡罗莱娜成为了远近闻名的学者型君主，许多人接受她的邀请并加盟王家科学院。在马德里的王家科学院，许多前沿的学术问题，如卡罗莱娜提出的微积分，得到了广泛的研究与讨论，一时间这里居然有成为学者之都的趋势。
除此之外，一个炮兵学院也在马德里成立，因为皇女认为目前的炮兵缺乏合理的火炮诸元技术，因此总是很难射准。虽然这个时期火炮以直射为主，但一个优秀的炮兵还是应当学会通过象限仪和目测简单估算弹道并调整火炮的仰角、通过铅锤仪保持炮车的水平。炮兵与武器弹药的标准也被规定，炮兵不再像过去那样使用