次日，又被湖广明军击败，至此四牌的匪徒全部被消灭。
2月18日，贵州承宣布政使司黎平府永从县皮林里百姓：吴国佐，桀黠无赖，其叔：吴大荣，因叛变被杀，吴国佐却收其妻，为此而遭到官府的紧急追捕。
可吴国佐本有异志，得到官府将逮捕后，他迅速集众起事，还自称为「天皇上将」其党：石纂太，自称〈太保〉并带领乱民们前去击杀明五开卫百户：黄钟普，等将领又与吴国佐合攻入上黄堡。
于是明五开卫左参将：黄冲霄、明永从县守备：张世忠，等将领就统兵讨伐，但吴国佐诈降设伏，使得明五开卫左参将大败。
随后吴国佐追至永从县，杀死明永从县守备等千余人，并劫掠附近屯、堡七十余座，还焚烧五开卫南城，又攻陷了永从县，并出兵围攻中潮守御千户所。
3月15日，明湖广总镇总兵：陈璘，得知贼首：张佑、谢朝俸、石胜俸，等人在七牌野猪山安营，便连夜行军渡过乌江抵达苦练坪，在前后夹击之下，敌军逃入深山老林之中。
随后明湖广总镇总兵便进入苦菜关，却听闻前任明贵州总镇总兵：童元镇，在乌江战败的消息？让他顿时心生恐惧。
在请求撤退后，但被明湖广川贵总督：李化龙，给否定了。
于是明湖广总镇总兵就进军楠木桥，驻扎在湄潭河，而匪徒们全都聚集在青蛇屯、长坎屯、玛瑙屯、保子屯，四座屯子里，地势都很险要，明湖广总镇总兵首先攻击其余三屯，然后在进攻青蛇屯。
此时明湖广总镇左参将：陈良玭，也来会师，还被调到青蛇屯后埋伏。
另外又派出一支部队把守板角关，以防止敌人逃跑，经过三天苦战，明军攻占了三屯，又用重金收买不怕死的人，从玛瑙屯后面爬着树藤到达山后，并架起虎蹲炮开火。
此举吓得叛军们大乱，在明军奋战之下，才全歼了七牌的匪徒。
然而明湖广总镇左参将却因统兵进剿失利，只能退驻到湖广承宣布政使司靖州，而当前明军方正集结大军征讨四川承宣布政使司播州宣慰使司，故此已无暇对付叛贼天皇上将：吴国佐，才让其势力益张。
同时明四川总镇总兵：刘綎，以进军重庆府綦江县连破楠木山和羊简台、三峒天险又打败叛贼首领：杨应龙、杨朝栋，所统的苗军。
而巾帼英雄：秦良玉，与丈夫明石柱宣抚使：马千乘，则率兵攻下金筑七寨同酉阳宣抚使司土司军一起攻下桑木关，为南川路战功第一，其他几路明军也都取得胜利。
其后明四川总镇总兵又攻占了娄山关，而叛贼首领则率领苗军决一死战又兵败。
接着明湖广总镇总兵又分兵六路，攻克了大小三渡关，并乘胜直达海龙屯之下，这时明四川总镇总兵已占据播州宣慰使司天险之地；龙爪屯、海云屯、海龙屯，与各路明军合围，又破大城县，各路明将们都聚集攻击海龙屯前阵。
唯独明贵州宣慰使兼贵州承宣布政使司左参议、怀远将军领定远侯：安疆臣，还在后方攻击残余叛军，战局拉锯了四十多天还相持不下。
其中贵州宣慰使司部众还接受了播州宣慰使司叛军们的重礼贿赂，偷偷地把明军火器辎重送给叛军。
此事被明湖广总镇总兵知晓后，当即就勒令明贵州宣慰使后撤三十里，湖广明军也被转移到别处，并在距离海龙屯一丈多远的地方安置了一百多个铁牌，使叛军们强劲的弓箭失去了作用。
另外还用竹子削成箭板安放在栅栏前面，使得叛军每天晚上出来作乱，都被竹箭板钉伤。
于是不敢外出。
最终叛军首领：杨应龙，也意识到了这种山穷水尽的地步，他和部下们聚在一起哭泣，明湖广川贵总督则当即下令，让各路明军将领们分开时间轮番进攻。
6月初5日，叛贼首领长子：杨朝栋，等一百余人为明军俘获，部众二万余人被歼灭。
6月初6日，明湖广总镇总兵：陈璘，明广东总镇总兵：吴广，等将领一起进入海龙屯境内，明湖广总镇总兵在晚上四更时分让士兵含竹木片上山，趁匪徒熟睡之际，杀死守关的匪徒，树起白旗，鸣放大炮，致使匪徒们惊慌逃窜。
关键时刻叛贼首领：杨应龙，不愿意被俘，便与妻妾们一起相继自杀，至此〖播州之乱〗被平定，此战前后共花费白银；二、三百万两，将士们死伤不计其数，到此闻名东方的「万历三大征」正式结束。
随即明军调转兵峰直扑贵州承宣布政使司黎平府（五开卫）的反贼。
10月初7日，明云南矿监税使：杨荣，奏请开采宝井，但孟密宣抚使司等专产宝石的地区依旧为缅甸军民宣慰使司兼东吁王朝控制，又加之连年兵乱，采买实不容易。
可是明云南矿监税使却不顾及这些情况，他不仅要在云南承宣布政使司各州县内搜刮百姓，还派明普安卫指挥使：吴显忠，直接前往阿瓦城开取宝井。
为换取宝石，又